Başarılı bir lise öğrencisi olan Peter Parker’ın sıradan hayatı, bir okul gezisinin ardından tamamen değişir. Bir araştırma laboratuvarına yapılan ziyaret esnasında Peter, genetik olarak değişime uğratılmış örümceklerden biri tarafından ısırılır. Peter, bu olaydan kısa bir süre sonra inanılmaz bir güce ve yeni yeteneklere sahip olduğunun farkına varır: Bir örümceğin yeteneklerine ve hislerine! Sahip olduğu güçleri denemek isteyen Peter, ödüllü bir güreş maçına katılır fakat sahip olduğu yeni güç sayesinde rakibini çok kısa bir sürede yenince, maçı düzenleyen organizatör Peter'a 3000 dolarlık ödülünü vermeyi reddeder. Bu olayın hemen akabinde bir soyguncu, maçı düzenleyen organizatörün ofisinde hırsızlık yapar. Peter'ın hırsızı yakalamaya fırsatı vardır ama kendisine parayı vermeyen adamdan intikam alma duygusuyla hırsız kaçmasına izin verir. Fakat hırsız kısa bir süre sonra Peter'ın sevgili amcası Ben'i öldürür. Peter soyguncuyu yakalar ama bu işi daha önce yapması gerekirken yapmadığı için büyük bir suçluluk hissine kapılır. Amcasının kendisine söylediği "büyük güçler büyük sorumluluklar getirir" lafını hatırlayan Peter bu olağanüstü güçlerini kötülerle mücadele etmek için kullanmaya karar verir. Tüm bu olaylar gerçekleşirken şehrin başka bir yerinde Peter'ın en iyi arkadaşı Harry'nin babası Norman Osborne, kendi üstünde bazı deneyler sürdürmektedir. Bu deneylerden biri sırasında kullandığı bir madde onun gücünü ve zekasını arttırır fakat aynı zamanda yüzünü tanınmaz bir hale getirir ve onu çılgına çevirir. O artık Örümcek Adam'ın baş düşmanı Yeşil Goblin'dir.
